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国产疫苗任重道远
围绕国产疫苗的讨论非常多,有认可的,也有质疑的,比如质疑中国的创新能力,只会做灭活,搞不出mRNA;

也有质疑国产疫苗的安全性和重症保护率,质疑不引进辉瑞mRNA疫苗,在搞民族保护主义;

还有的翻中国疫苗历史,说最早期的乙肝疫苗技术就是默沙东提供的,不能纂改历史。

……

这里面的质疑,有合理也有不合理,无论哪种,我都会逐一讲清楚国产疫苗的现状,让各位来评判。



1955年,脊髓灰质炎席卷江苏南通,全市有1680人瘫痪,死亡466人,哪怕顺利康复,也会因为肌肉萎缩和骨骼变形,终身拄拐杖和坐轮椅。


它通过粪-口传播,很快蔓延到全国,高峰时期每年确诊4.5万例。

去苏联研究了四年病毒学的顾方舟,虽然了解脊灰的症状,但却无能为力,对带着孩子来求医的母亲说道:「同志,抱歉,这个病现在还治不了。」

几十年后,他聊起这件事时,充满了哽咽。


这种病的唯一解决方法是疫苗,要么用美国验证过的死疫苗,安全高效,但价格很贵,平均一个孩子要花费15美元;

另一种是苏联使用的活疫苗,风险极高,相当于让孩子活吞病毒来产生抗体。

由于技术封锁,美国拒绝公开死疫苗的试验数据,苏联也不愿意分享自己的成果,只允许顾方舟将疫苗样本带回国内研究。

最终顾方舟从苏联带回来3000份活疫苗,从头开始攻克。

由于试验条件简陋,顾方舟生产出来疫苗溶液后,直接拿自己当人体试验,喝下100人份的疫苗溶液,幸好没什么事。

然后他又瞒着妻子给儿子喝,实验室的几个同事也让自己的孩子参加试验,因为「自己的孩子不吃,让别人家孩子吃,没有这个道理」。

在疫苗的安全性通过后,还面临一个生产问题。

每一批疫苗生产出来后都要用猴子做试验,试验通过了才合格。

全国猴子数昆明最多,于是顾方舟等人跑去了昆明着手生产。


当时的条件有多艰难?

没有合适的实验室,那就自己开挖山洞;没有冰库保存疫苗,只能半夜生产,连夜将疫苗运出去储存;因为被福尔马林长期熏着,要咳嗽得跑出山洞,防止污染疫苗。

就这样,几千万份疫苗成功产出,后来为了方便推广和运输,顾方舟把疫苗滚成糖丸,让防疫人员走遍所有地方,接种活动顺利推广到全国,让中国再也没有一例脊灰病例。

同样是70年代,中国的乙肝感染人数有1.2亿,占全世界患者的三分之一,从1970年到1992年,我国诞生了3000万乙肝宝宝,情况相当严重。

无论脊灰病毒还是乙肝,本质上还是因为当时的卫生和医疗条件落后导致。

陶其敏立下誓言,在她有生之年要让中国摘掉「肝炎大国」的脏帽子。

在研究出乙肝疫苗后,按照国际惯例,需要在大猩猩上进行检验,但短时间内无法获取,陶其敏为了不耽误全国病情,直接给自己注射了乙肝疫苗。


她每天抽血量体温,三个月后成功出现抗体,意味着中国第一支血源性乙肝疫苗诞生,代号7571,也就是1975年7月1日。

1981年,血源性乙肝疫苗也被批准在美国使用,称为第一代乙肝疫苗。

初代乙肝疫苗的风险在哪里?

因为疫苗必须从乙肝病毒携带者的血液中提取,这就限制了产能,同时引发大家对灭活不彻底而感染病毒的担忧。

还有一点很重要的,价格。

中国要生产一支乙肝疫苗,价格在60-80元人民币,相当昂贵,导致疫苗的普及率不高。

因此,研究第二代乙肝疫苗,也就是基因重组乙肝疫苗,才能将成本降到5元以下。

于是,中国同时启动了三个研究项目:重组酵母乙肝疫苗,重组痘苗病毒乙肝疫苗、重组CHO细胞表达的乙肝表面抗原。

由于技术限制和人员调动,当时只有后两个疫苗达到了实验室标准,并且还无法大规模生产。

要从实验室变成商品,需要多长时间,大家都不清楚,而国内的乙肝现状又相当严峻,时间不等人。

既然美国已经研究出成本极低的基因工程乙肝疫苗,在这种情况下,中国卫生部决定和美国默沙东展开谈判。

最初,默沙东报价100美元三支,意味着中国每年出生2000万新生婴儿,每年就需要花费20亿美元,即便这是一个正常的国际销售价,中国也难以承受。

后来默沙东想着转让乙肝疫苗技术,但高昂的转让费用,双方仍然无法谈拢。

默沙东最后决定,以700万美元的价格,将疫苗技术和生产工艺转让给中国,并且不会在中国售卖默沙东的乙肝疫苗,同时负责培训中国的技术人员,组建和调试生产线。

网上有一种观点,说如果不是中国有两款乙肝疫苗已经达到了实验室标准,这次的技术费转让不可能如此低,相当于是用备胎来让外国公司降价。

不管默沙东有什么用意,是想投资中国市场的未来,还是和中国政府打好关系,谋取更多政治利益,仅这次交易,我们的乙肝疫苗成本降到3元/剂,并从1993年始大范围接种。

这就是我们国产疫苗在20世纪末的尴尬现状,各方面条件落后,甚至要用自己的身体来做试验,是可歌可泣,却也十分艰难。



进入2000年后,我们国产疫苗的研发进程又如何?

只能说,情况不太好。

过去二十年,全球疫苗市场被五大巨头垄断,分别是GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞和诺华,它们垄断了90%的疫苗市场,是真正的赢家通吃局面。

全球爆款疫苗独占鳌头,肺炎疫苗,HPV疫苗,肝炎疫苗,五联苗和流感疫苗等等,单个销售额以10亿美元来算。

疫苗行业是典型的高投入高回报,前期需要投入大量资金和研发周期,光临床阶段就可以烧掉无数钱,失败风险相当高。

每一个疫苗的成功诞生,从核心技术到工艺流程,再到具体参数和设备,以及配套的技术人员,有极为复杂要求。而且当下疫苗的所需原料相当繁杂,一个疫苗生产厂所需的原料就要9000种,来自30多个国家或地区的300多家供应商, 缺失了任何一个环节 都会 折 戟沉沙。

我要说的是什么呢?

医药生物领域的创新,永远无法停留在喊口号的层面,它必须忍受相当长时间的临床煎熬,要有强大的资金承受能力,还需要国家背后的支持。

许多玩不起创新、玩不起原研的企业,只好跑去赚快钱,发现这条路更稳妥,也更安全,然后……就走歪了。

如果将中国医药行业划一道分水岭,那一定是2015年。

2015年之前,是典型的至暗时期,绝大部分企业不思进取,干等着国外药企的专利技术过期,然后仿制所谓的原研药,在国内销售。

仿制也行,那就一边摸索一边创新吧。

可问题是,仿制的产品质量极差,哪怕是照抄也不及格,变成相当安全的无效药,导致国外专利过期的原研药,它们非但没有降价,销量反而更高了,比如万艾可,保持100元一颗,价格比国产的贵了一倍。

我们常说生化环材是四大天坑,待遇不行,人才都流失了,那是因为这些仿制药企不需要什么高材生,不需要专业能力有多强,他们只要口才和腿力极佳的销售员,整天去医院跑马圈地,通过给医生回扣来提高药品销量。

有时候某个疾病的处方系统,可以列出十几种相似的对应药品,而且药效成谜,就连医生都搞不清楚。这也是那时期百姓的一些怨气,怎么西药吃起来没效果。

那中医赢了吗?算赢了一半,销量暴增,却输了口碑。

由于中成药的审批很容易,甚至临床试验都可以不用做就能上市,靠着一些不公开的祖传秘方大肆圈钱。

无法想象的是,国内某头部药企的研发费用是0.26亿美元,只占到销售额的0.05%。

也因此,真正能创新的药企,因为投入研发大,利润薄,而且审批很难,基本都倒闭转型了,能留下来的全是市场导向的仿制药企。

毕竟中国市场太大,让每个仿制药企赚得盆满钵满,自身又是地方纳税大户,受到地方保护主义的庇护,变成大而不倒。

2015年后,中国开始大刀阔斧改革。

先是实行一致性评价,国内所有的仿制药,必须和国外原研药质量对标,直接让一批劣质仿制药企倒闭;

然后改革药物审批流程,推动临床试验规范化;

接着是大杀器集采,终结了用回扣抢医院的方法;

最后是允许不盈利的生物医药企业上市,利好了一大批苦苦挣扎、持续亏损的创新药企。

我在翻国产疫苗企业的历史时,从康泰、诺森、智飞到长春高新,最后着重研究了康希诺,它应该是近十几年来最具代表性的初创疫苗企业,是逆风翻盘的创新典型,经历相当神奇。

创始人宇学峰曾是南开大学的老师,后来出国读博,并在1998年加入疫苗巨头赛诺菲,一步步做到了管理层。

到2006年,赛诺菲瞄准了中国市场,派宇学峰回国调研。这段期间,他发现国产疫苗和国外的差距相当严重,有的品种甚至达到20年代差,中国孩子本应该接种更好、更高品质的疫苗。

之后,他拉了三个华人科学家一同辞职,回国捣鼓疫苗。

但问题是,初创团队没有一个懂商业的,只想着埋头弄疫苗,而且一定要对标辉瑞默沙东的疫苗,要做到全球顶级,导致研发投入大,时间耗费相当长,前期几乎没有一款疫苗产出。

2013年申请流脑四价疫苗的临床申请,一直拖到2021年才上市,对于初创疫苗企业简直致命,甚至可能中途夭折了都无人问津。

2014年,西非埃博拉疫情大流行,许多国家避而远之,那里流行着一句话:「别的国家都因为埃博拉走了,只有中国因为埃博拉来了。」

当时康希诺团队奔赴西非,研发出全球第一款埃博拉疫苗,举世瞩目。然而埃博拉病毒很快被控制住,疫苗没有发挥太长远的价值,用于应急使用和国家储备。

这也是许多疫苗企业的风险之一。

如果自己投入巨额资金和时间研发疫苗,结果像2003年非典那样神秘消失,一切就都白费了,体量小的企业直接破产。

康希诺持续10年研发疫苗,很多产品都进入了临床阶段,但它的财报很糟糕,过去10年都在亏钱,经营收入为零。

时代转折点是2015年,允许不盈利的生物医药创新企业上市。

康希诺在港股申请上市时,描述自身的「风险因素」相当诚实——自成立以来,我们已蒙受重大亏损,并预计在未来几年将继续亏损,并有可能永远无法达致或维持盈利能力。

2017年亏6445万,2018年亏1.38亿,2019年亏1.57亿,2020年亏损3.97亿。

后来又在科创板上市,成为中国首支「A+H」疫苗股,融来足够资金研发后,又可以撑很长一段时间。

到2021年,营收43亿元,暴增172倍,净利润19亿元,总算起来了。

康希诺变成一个典型缩影。

直到今天,我们国内多了大量创新药械和服务的企业,都在科创板活了过来(也拒绝了某些浑水摸鱼的科技企业),不至于在至暗时期被劣币驱逐良币。

而当下的新冠疫情,成为国产疫苗的一个大考。



2020年1月20日,武汉成立疫情防控指挥部,国家应急科技攻关项目正式启动。

这是网上讨论最多的一个时间节点,中国为什么选择灭活疫苗,而国外选择了最先进的mRNA疫苗。

很简单,因为灭活疫苗的技术成熟,在工艺生产上很稳定,所以我们要先解决有没有的问题,再考虑优不优的问题。

另外,中国采取饱和式研究,几乎所有疫苗路线同时实施:

1、灭活疫苗(国药、科兴、北京生物);

2、重组蛋白疫苗(智飞+中科院);

3、腺病毒载体疫苗(康希诺)。

哪一条路线闯出来,就先用哪一条,举全国力量研究。

在大方针上,央企主攻成熟的灭活疫苗,保证全民的最基础接种条件,至于新技术路线,就交给其它公司负责攻克,走差异化路线。

灭活疫苗 ,顾名思义就是在培养皿里繁殖病毒,接着将病毒灭活,保留它的免疫原性,然后注入体内。

它制作简单,易于保存,缺点是免疫效果弱,需要多次接种。

灭活疫苗还有一个无法忽视的缺点是,要花费大量时间研究,必须反复试错,毕竟每个病毒的特性都不一样,充满极大的不确定性。

如果按照过往的灭活疫苗研发经验,这个时间不会低于五年,而北京生物所只用一年时间就上市灭活疫苗,可以说破纪录了。

智飞生物的重组蛋白疫苗 ,是通过基因工程方法,在体外直接制备抗元活性的S蛋白,然后注入体内,需要接种 三针。

康希诺的腺病毒载体疫苗 ,简单讲就是,把抗原放在腺病毒里,然后进入体内形成抗体,同时还能刺激细胞免疫,也就是双重保护。

当年埃博拉疫苗使用的就是康希诺的腺病毒载体疫苗。

康希诺的研发速度同样飞快,2020年1月21日立项,2月15日成功分离毒株,3月16日开展一期临床试验,创造最短的疫苗研制时间纪录。

另外在2020年上半年,国内开展临床试验的时候,因为没有足够多的新冠患者,各药企只能前往外国开展临床三期试验。

当前中国内地已经上市的四种国产疫苗里,其中三种是灭活疫苗,一种是腺病毒载体疫苗。

灭活疫苗要打两针,腺病毒载体疫苗只需要打一针,后者适合从未接种的老年人群体,可以在最短时间内,为更多人群完成接种。

那要怎么选?

如果你有充足时间,就打两针灭活,毕竟一针的腺病毒载体疫苗,它的更大意义是缩短接种周期,不必等供应,且能在海外便捷推广。

比较有意思的是,康希诺还有一款处于临床二期的「吸入式」疫苗,我看了许多相关论文后,理解的概念是:

传统的肌肉注射路线,是将抗体注入血液里,然后传递到呼吸道,产生体液+细胞免疫;

吸入式疫苗,是直接吸入一口雾气到肺部,它不仅能产生体液+细胞免疫,还能在呼吸道表面产生额外的黏膜免疫,相当于附赠。


要论方便程度,肯定是吸入式疫苗更好,不必打针,能减少一部分人的晕针晕血反应,而且产生的综合抗体还要高,三级不良反应甚至下降5-10倍。

现在就看康希诺这款产品什么时候可以上市,以及这种「吸入法」,它能否推广到所有新冠疫苗,拭目以待。

再讲讲国外的mRNA疫苗是什么情况。

从先进性来看,应该是这样一个排名:

第三代技术疫苗:辉瑞mRNA疫苗、康希诺腺病毒载体疫苗

第二代技术疫苗:智飞重组蛋白疫苗

再往下就是灭活疫苗。

当然从毒性副作用来看,任何一款疫苗都有无法避免的副作用,只是概率大和小而已。

辉瑞mRNA疫苗在全球的副作用始终很模糊,在各国的死亡率不一,患心肌炎风险会增高5-25倍。

不过我认为它的最大桎梏是,储存条件极为苛刻,需要零下70℃的环境才能保存6个月,一旦升温到2℃-8℃,只能存储5天。

在发达国家可能还好,但是全球绝大部分的发展中国家,也包括中国,都很少具备这种冷链储存条件,疫苗放在国家库里根本运不出去,无法推广到广大农村地区,不适合国情。

我们自己的mRNA疫苗其实已经有获批临床了,比如沃森生物的mRNA疫苗处于临床三期阶段,康希诺的mRNA疫苗也处于临床二期阶段,还有复星医药的mRNA正准备获批。

如果新冠mRNA疫苗能成功,我们未来研制疫苗又可以多一种技术路线。

而摆在当前的一个困境是,我国新冠疫苗全程接种率超过87%,在接种两针灭活疫苗后,面对奥密克戎的保护效率有所下降。

怎么办?

顶刊《美国医学会杂志》发布的一项研究显示: 先前有症状的新冠感染,能提供与接种mRNA疫苗水平相当的保护力,同时保护力持续时间长于mRNA 疫苗接种。

换句话说,我们如果直接感染新冠病毒,并且能挺过来,就可以获得全活未减毒的疫苗,效果比灭活疫苗和减毒疫苗要好。

这是正确且无聊的研究。

我们肯定不可能靠感染来加强免疫,尤其是庞大的老年和小孩群体,大量有基础病的群体,都无法接受这种残酷的自然选择,所以能做的就是尽快接种加强针。

当前我国批准的两种序贯加强组合,分别是:

灭活+腺病毒载体(康希诺)

灭活+重组蛋白(智飞)

也就是说,如果你之前接种了两针灭活疫苗,之后可以选择灭活疫苗作为第三针,也可以选择腺病毒载体和重组蛋白作为第三针。

后者也被称为异源加强,能提供更高水平的保护。

世界卫生组织的新冠指南建议,初次接种灭活疫苗,后续加强针可以接种病毒载体疫苗或mRNA疫苗。

以智利作为参考对象,它是海外接种中国灭活疫苗量最多的国家之一。

根据智利政府官网的数据,截至当地时间2022年1月21日,智利接种疫苗的总剂次数超过4594万,其中科兴疫苗接种2518万剂次。

4月23日,智利研究人员在《柳叶刀·全球健康》发表论文,归纳分析了近900万人的疫苗接种和染疫情况,公布了分别以灭活疫苗、mRNA疫苗与腺病毒载体疫苗进行加强接种的保护数据结果。


在预防感染方面,三针灭活疫苗的有效性为78.8%,而用mRNA疫苗或腺病毒疫苗进行第三针免疫加强,有效性分别为96.5%和93.2%。

在接种两针灭活疫苗后,若第三针仍使用灭活疫苗,14天后的中和抗体水平升高15.2 倍;

如果使用一针的腺病毒疫苗作为加强,14 天后的中和抗体水平升高 78.3 倍。

78.3倍的中和抗体水平,相当高了。

目前阿根廷卫生部推荐为已接种灭活疫苗至少1个月以上的人群,包括50岁以上的老年人,使用克威莎做加强接种,也就是康希诺的腺病毒载体疫苗。

因此我强烈各位在接种第三针的时候,选择异源加强。

如果你已经打完了三针灭活疫苗,那就没必要打了,暂时不需要打第四针。



回到最开始的问题,为什么我们一定要自研疫苗,哪怕和国外的技术有代差。

一个是为了避免疫苗的同质化。

目前欧美许多国家处于共存阶段,哪怕他们接种了疫苗,也能在疫苗的基础上诞生出逃逸能力更强、针对性更强的新冠病毒。

如果我们接种的疫苗和外国一样,那么我们防得再好,这些病毒也可以长驱直入,无法阻拦。

所以我们要和这些共存国家的疫苗保持一定的技术差异化,保持疫苗的差异性,才是最保险的。

退一步讲,哪怕我们真的愿意引进国外疫苗,就能如愿以偿吗,恐怕不行。

这里涉及到另一个核心问题,疫苗(被)政治化。

我不知道大家还有没有印象,在两年前,美国政府曾向 25 家研制疫苗的公司发出收购信息,试图垄断新冠疫苗的供应,其中就包括了德国的CureVac公司。

后来德国政府几个部门轮番上台,才让这家公司握在手里,没有搬到美国去。

去年围绕全球的一大痛点是,疫苗供应严重不足,全部优先供给美英日韩加澳,它们总共订购了约43亿剂疫苗,比总人数的三倍还多,而许多发展中国家迟迟无法拿到疫苗。

如此囤货惜售,导致新冠疫苗的价格很贵,比如莫德纳疫苗每剂2.85美元的生产成本,平均售价在19美元-24美元,是全球最贵的疫苗。

另一组数据显示,欧盟为其mRNA剂量多支付310亿欧元的成本,各国为新冠疫苗支付的费用,比他们可能支付的费用高4到24倍。

我们都知道日本的药企实力很强,而且常规疫苗接种率位居世界前列,但这次全球科技竞赛中确实掉队了,没有研发出新冠疫苗,只能下血本采购1.44亿剂辉瑞疫苗。

2021年莫德纳共售出疫苗8.07亿剂,收入177亿美元,净利润122亿美元;辉瑞新冠疫苗的收入是370亿美元,总收入813亿美元,同比增长高达92%。

销售贵还是其次,最严重的还是霸王条款。

2021年10月,国际消费者权益倡导组织Public Citizen公布了一份报告:

辉瑞与英国、欧盟、阿尔巴尼亚、巴西、哥伦比亚、智利、多米尼加共和国、秘鲁等国之间签订的合同,霸王条款包括但不限于:

1、让签约国政府保持沉默,未经辉瑞同意情况下,不得就协议内容作出任何公开声明;

2、有权阻止各国接受其他国家的疫苗捐赠,比如巴西禁止从其它国家购买辉瑞疫苗;

3、辉瑞对其可能侵犯知识产权的行为不承担任何责任;

4、一旦双方发生纠纷,将按照纽约法律通过私人仲裁、而不是公共诉讼解决;

5、有权获得签约国的国有资产:为实现利润最大化,辉瑞要求巴西、智利等多个国家放弃主权豁免,将国有企业资产、海外资产等作为购买疫苗的担保,甚至要求阿根廷抵押银行储备、军事基地和大使馆建筑;

6、有权在关键决策上做决断:关键决策包括对疫苗交付时间的调整。

这份霸王条款,相当于一家商业公司按下许多主权国家的脑袋,把疫苗当成殖民工具,逼其妥协就范,因为背后有美国在撑腰。

整个2021年,中国向120多个国家和国际组织提供近20亿剂疫苗,成为对外提供疫苗最多的国家,但美国白宫新闻秘书在记者会上声称:

「我们对中国和俄罗斯试图利用疫苗作为外交工具表示担心。」

有点双标了。

这次新冠疫情让全球认识到,疫苗产业非常重要,已经成为国力和科技力的体现。

能否将疫苗研发和生产技术掌握在自己手里,特别是对于中国这种人口超级大国,尤为重要,其价值等同于石油和芯片,甚至有过之而无不及。

石油可以节省,芯片可以使用成熟工艺,但疫苗直接决定生死。

因此,如果你观察一下国内的新冠疫苗临床审批,就会发现越来越严格了。

在2021年初,只要完成三期临床就能紧急上市,那时候等着救人。

现在我们不缺疫苗后,监管变严,为了倒逼各大疫苗企业走创新路线,要搞就直接搞mRNA,搞腺病毒载体,搞重组蛋白,然后走出国外市场,和那些药企巨头PK,别在国内竞争。

根据海关总署数据,截至2021年8月底中国出口新冠疫苗和原液超10亿剂,人用疫苗出口货值483.8亿元。

另一方面也要认识到,中国新冠疫苗的研发基础技术薄弱,工艺和国际水平仍然有很大差距,短时间内无法追上。

没关系,我们可以先试着做好单个疫苗,比如沃森制药研制出国产13价肺炎疫苗,突破了辉瑞公司的数十项专利保护封锁;

万泰的二价HPV疫苗,直接将价格打到329元/支,比国外二价的600元/针要便宜,保护效果差不多;

还有康希诺研发的四价流脑疫苗,直接填补我国在该领域缺乏高端疫苗的空白,跻身国际一流疫苗研发水平行列。

康希诺掌握的多种先进疫苗技术,已经可以跟海外拉平技术差距,成为国家潜在的战备级力量。

4月26日,中国第一款奥密克戎灭活疫苗正式进入临床试验,这个速度也是全球最快的。

……

过去二十多年的迷茫蹉跎不可怕,既然当下全球处于重大的历史转折期,我由衷希望,不只是国内的疫苗企业,所有医药生物企业都能支棱起来,别总想着内战内行,外战外行。

真的,我们要有本事赚全世界的钱。

部分参考资料:

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[2]多国将接种新冠疫苗加强针,哪种序贯程序最好?

[3]混打或提升新冠疫苗效力,国内多个序贯免疫研究正在进行

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[18]九价HPV疫苗成“网红”一针难求,生产商被疑饥饿营销

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